После ядерной войны герой покидает Убежище 111 и отправляется в Содружество — разрушенный регион вокруг Бостона. Поиск семьи постепенно превращается в большую историю о фракциях, синтах и будущем местных жителей.
Игрок свободно исследует пустошь, выполняет задания, развивает персонажа, модифицирует оружие и силовую броню, собирает ресурсы и строит поселения. Варианты Standard, Game of the Year и Anniversary содержат разный набор дополнений, поэтому точное издание экземпляра нужно подтвердить.