Через пятнадцать лет после первой игры загадочная узурпаторша захватывает трон Эмили Колдуин. Игрок выбирает Эмили или Корво и отправляется из Дануолла в южный город Карнака, чтобы вернуть власть и раскрыть заговор.
У героев разные сверхъестественные способности, оружие и устройства. Каждую миссию можно проходить скрытно или открыто, устранять цели или искать несмертельные решения. Решения и уровень хаоса влияют на мир и итог истории.