Resident Evil 6 объединяет четыре сюжетные линии: Леона Кеннеди, Криса Редфилда, Джейка Мюллера и Ады Вонг. Герои сталкиваются с глобальной атакой C-вируса, а их кампании пересекаются в ключевых эпизодах. Игровой процесс сочетает перестрелки, ближний бой, исследование и крупные постановочные сцены.
Основные кампании можно проходить одному или вдвоём, в том числе локально на поддерживаемой версии; в точках пересечения возможны расширенные сетевые эпизоды. Обложка заявляет включение карт и многопользовательских дополнений, однако состав установки, язык, платформа, обновление и текущая работа онлайна требуют проверки. Связь версий PS4/Xbox One с ResidentEvil.net не поддерживается и не должна обещаться.