После катастрофической эпидемии Манхэттен оказывается изолирован, а спящие агенты Стратегического подразделения получают приказ восстановить порядок. Игрок создаёт агента, исследует открытый город, собирает оружие и экипировку, развивает навыки и выполняет сюжетные задания.
Кампания рассчитана на сетевое подключение и поддерживает совместную игру; Тёмная зона объединяет PvE и встречи с другими агентами. Дополнения Underground, Survival и Last Stand относятся к Season Pass и не входят автоматически. Перед публикацией обязательны проверка серверов, учётной записи, подписки, издания, языка и установленного контента.